Quỷ Khóc Thần Sầu câu chuyện lần này vẫn xoay quanh Dante, một thợ săn quỷ sở hữu thanh kiếm Rebellion và cặp song súng Ebony & Ivory, mang trong mình dòng máu lai giữa con người và quỷ dữ.

Công việc của anh? Đập tan lũ quỷ đang hoành hành và tìm kiếm sự thật về nguồn gốc của mình. Nhưng khi màn đêm đen tối kéo đến, những thế lực tàn bạo hơn bao giờ hết bắt đầu trỗi dậy, đưa Dante vào một cuộc chiến không khoan nhượng, nơi máu, lửa và những bí ẩn từ quá khứ sẽ lần lượt được vén màn.